眼用制劑粘度測量

一、眼用制劑簡介

眼用制劑系指直接用于眼部發揮治療作用的無菌制劑。主要用于局部治療，散瞳、縮瞳、降低眼壓、抗感染等。眼用制劑按照制劑的物理形態可分為眼用液體制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內注射溶液等）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑等）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑等）。眼用液體制劑也可以固態形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液或混懸液。

二、粘度測定及流變學研究的意義

2020版《中國藥典》第四部將黏度測定方法收錄其中：粘度的表示方法主要是3 種，運動黏度、特性黏數和動力黏度，相應的也采用3 種粘度計來測試，其中測試動力黏度的就是旋轉黏度計。旋轉黏度計的類型很多，包括同軸雙筒旋轉黏度計、單筒旋轉黏度計、錐-板黏度計、轉子型旋轉黏度計，可以根據實際需要來選擇不同類型的粘度計。與注射相比，眼部給藥更方便，簡潔，經濟，病人易于接受，且經眼部吸收的藥物可避免肝的首關效應。眼部組織與其他組織相比，對于免疫反應不敏感，適用于蛋白質、肽類等藥物的吸收，這些藥物往往口服吸收不明顯。但是，眼用制劑在使用上也存在一些弊端：眼部容量小（以微升計），導致給藥量較少；淚液對藥物的稀釋，會影響藥效；藥物在眼部停留時間過短，也會影響藥效。在眼用制劑的研發和生產過程中，通過添加適宜的藥用輔料（粘度調節劑）或調節內部各組分的配比及成分，改變制劑的黏度和流變學性質，可有效延長藥物在眼球表面的停留時間，增加載藥在眼部的釋放。人們常常希望在達到目標黏度、增強藥效的同時，盡可能減少配方中聚合物的用量。一方面可以降低材料成本，另一方面可以減少聚合物在體內的積蓄，增加用藥安全性。經研究和實踐發現，一些聚合物的復配組合對溶液黏度能產生顯著的協同效應，使配方設計時盡量減少聚合物總量的想法成為可能。例如早期的PVP滴眼液的常用濃度為2.00%，后來美國Ross公司開發的Murine Tear 經過改進，以0.6% 聚乙烯比咯烷酮和0.5% 聚乙烯醇為主要有效成分，在保證黏度的同時，大大減少了聚合物的用量。

三、眼用制劑的粘度與流變

眼用制劑產品的價值普遍較高，且產品不易大量獲得，因此AMETEK - 我司建議使用Wells錐板粘度計+TC系列循環水浴系統（如圖1所示），進行眼用制劑粘度測試。

錐板粘度計適用于微量樣品的粘度測試，測試所需樣品體積僅為0.5-2.0 mL（具體的樣品量與所使用的轉子型號相關），可有效節約測試成本；錐板粘度計使用錐形轉子及配套的樣品杯，可以計算精確的剪切率和剪切應力，得到絕對粘度；樣品杯中內置RTD溫度探針，通過外接循環水浴，可實現測試過程中樣品溫度的控制和測量；由于樣品量很少，可快速恒溫，有效提高測試效率。TC系列循環水浴系統的控溫精度最高可達0.01℃，為粘度測試提供準確及穩定的溫度條件。

使用DV2TLV錐板粘度計對一種臨床上用于術后消毒的滴眼液進行粘度測量及流變學性質的簡單分析。TC-650 AP外接循環水浴用于控制樣品溫度，使用Rheocalc T軟件編輯測試程序并采集測試數據。測試數據如圖2所示：樣品的粘度隨著剪切率的增加呈現遞減趨勢，剪切應力與剪切率呈現非線性相關，由此判斷，該樣品屬于非牛頓流體，具有剪切變稀的特性。對于非牛頓流體的粘度測試，應選擇恰當的轉子和轉速（或剪切率），使扭矩大于10%（中高扭矩為佳）。此外，必須在相同的測試條件下（粘度計機型、轉子編號、轉速、溫度、測試時間、盛樣容器及樣品量等）進行數據比較。在藥學領域，流變學研究有著重要的實際應用。不僅涉及到藥物制劑的處方設計、生產工藝、儲藏運輸、安全性和有效性，還對藥物制劑的質量控制和應用特性有著極其重要的意義。例如使用RST流變儀所測的圖3所示：良好的眼用混懸液在貯藏（低剪切）條件下應有較高的黏度，以保證混懸液的穩定性；在使用時（高剪切）應有較低的黏度，便于藥劑的使用和涂布。眼用凝膠劑應具有一定的觸變性，當滴入眼睛后，隨著眼瞼眨動帶來的快速剪切，凝膠劑黏度迅速降低，有利于制劑在眼球表面的涂布；當眼瞼停止眨動后，剪切降低，凝膠劑黏度迅速恢復，以保證在眼球表面的停留時間，增加載藥在眼部的釋放。但恢復后的凝膠黏度又不宜過大，以免造成對眼角膜的損傷及增加眼部的不適感。